AKK菌能有效改善肥胖症及关联病症的相关研究

关键词:AKK菌、AKK菌格林汁

随着人们生活水平的提升和膳食结构的改变,肥胖已成为全球范围的“流行病”。世界卫生组织(WHO)的数据显示,全球有近20亿成年人超重或肥胖。近年来,研究员也在不断探究肠道菌群跟肥胖症的关系,研究指出新菌Akkermansia muciniphila(本文简称Akk菌)有预防肥胖症的潜在靶点,有哪些结论呢?

实验研究结论:

1. 有效改善空腹血糖受损&葡萄糖稳态

2. 有效改善高脂血症&脂肪肝

3. 有效减少白色脂肪组织(对身体无益)细胞大小&改善棕色脂肪组织变白

4. 有效维持棕色脂肪组织(对身体有益)产热活性

5. 有效改善炎症

6. 有效改善内毒素血症&修复肠道屏障损失

研究背景

哺乳动物拥有白色(WAT,主要是单房脂肪细胞)和棕色(BAT,主要是多房脂肪细胞)两种特殊类型的脂肪组织,其中白色(WAT)脂肪组织是劣质脂肪,对身体无益,而棕色脂肪组织是优质脂肪,对身体有益。研究表明,BAT具有抗肥胖的潜力,并且BAT标记基因与高脂饮食(HFD)小鼠肠道中Akk 菌(Akkermansia muciniphila)丰度呈正相关,两者之间存在相互作用,填喂A .muciniphila也能降低小鼠高脂饮食(HFD)引起的肥胖和改善代谢紊乱。根据之前从人类和小鼠粪便中提取的39个分离物的全基因组测序发现A. muciniphila分为I、II和III三种基因型,三种A. muciniphila基因型在糖尿病患者中的丰度各不相同,A. muciniphila III的丰度很低。相同细菌的不同菌株不一定发挥相同或相似的作用,也有一些相反的作用,本研究的主要目的是探讨两种主要的A. muciniphila基因型I和II(分别是Amuc_GP01和Amuc_GP25)对人体新陈代谢的调节差异,并验证A. muciniphila是否可以通过激活或维持BAT的活动来改善葡萄糖和脂质代谢,从而揭示A. muciniphila在调节新陈代谢方面的新途径。

研究内容

将雄性C57BL/6小鼠随机分为6组,分别为高脂饮食(HFD)+ A. muciniphila I/II/PBS组、正常对照饮食(NCD)+ A. muciniphila I/II/PBS 组。试验开始前通过实时PCR技术检测各组小鼠粪便样本,保证每组小鼠肠道中A. muciniphila I和II的原始丰度没有显著差异。然后同时进行饮食干预和A. muciniphila填喂,试验持续16周。禁食过夜后处死小鼠并检查血糖和脂质代谢、棕色脂肪形态和活性以及肠道屏障功能。

研究结果

结论1:A. muciniphila有效改善HFD小鼠的空腹血糖受损和葡萄糖稳态

与PBS治疗组相比,填喂A. muciniphila降低了HFD小鼠空腹血糖水平。OGTT测试表明,A. muciniphila治疗明显改善HFD小鼠的葡萄糖耐量减低。测量HFD组之间的血清胰岛素水平发现A. muciniphila治疗后血清胰岛素水平更高,这表明A. muciniphila可能够通过促进胰岛素的释放来降低血糖。但是,只有填喂Amuc_GP01有显著意义,而Amuc_GP25没有发挥同样有效的作用。这些结果表明,A. muciniphila可以改善HFD小鼠的葡萄糖稳态,与PBS组相比,Amuc_GP01比Amuc_GP25效果更强。

图左 A.muciniphila有效改善HFD小鼠的空腹血糖受损和葡萄糖稳态

图右 A.muciniphila缓解HFD小鼠的高脂血症以及肝脏脂肪的积累

结论2:A. muciniphila缓解HFD小鼠的高脂血症以及肝脏脂肪的积累

血清生化分析显示,HFD小鼠出现严重的高脂血症,血清甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平增加。填喂A.muciniphila改善了脂质代谢紊乱,血清TG和TC水平降低。Amuc_GP01对TG和TC都有明显的影响,但Amuc_GP25只改善了TC。由于高脂血症大概率会导致脂肪肝,检查小鼠肝脏的病理变化发现HFD小鼠的肝脏重量增加,油红O染色显示HFD小鼠肝脏中脂滴严重积累,而在填喂A.muciniphila后明显减少。但是,只有Amuc_GP01具有统计学意义。综上所述,Amuc_GP01在缓解HFD小鼠的高脂血症和肝脏脂肪积累方面比Amuc_GP25更有效。

结论3:A.muciniphila减少WAT的脂肪细胞大小,并缓解BAT变白

分离小鼠的内脏白色脂肪组织(iWAT)、表皮白脂肪组织(eWAT)和肩骨棕色脂肪组织(BAT)并进行H&E染色分析,发现HFD显著扩展了iWAT和eWAT中脂肪细胞的维度,而在填喂Amuc_GP01和Amuc_GP25后,脂肪细胞的尺寸都减少。Amuc_GP01能更显著的减少腹股沟脂肪细胞的直径,但在iWAT或eWAT中未观察到褐化。还发现HFD小鼠的囊状棕色脂肪细胞从多房细胞转变为单房细胞,即BAT变白。令人惊讶的是,填喂A. muciniphila明显缓解了HFD小鼠中BAT的变白,单房脂肪细胞数量显著减少。

图 A.muciniphila减少WAT的脂肪细胞大小,并缓解BAT变白

结论4:HFD小鼠中A. muciniphila维持 BAT 产热活性,并使BAT 标记基因上调表达

UCP1免疫组织化学染色和蛋白质印迹实验表明,A.muciniphila治疗后BAT中UCP1的表达增加,产热活性增强,但Amuc_GP01在HFD小鼠中更为有效,而Amuc_GP25在NCD小鼠中更为有效。转录水平上Amuc_GP01只在HFD小鼠中发挥作用,Amuc_GP25没有任何统计意义。实时PCR分析BAT 中涉及氧化和产热活性的标记基因发现,HFD 小鼠在填喂A.muciniphila后Cidea、Ppargc1a、Prdm16 和 Pparg mRNA 水平显著增加,同时HFD小鼠填喂Amuc_GP25后Ppargc1a水平没有显著差异,但对NCD小鼠的Pparg表达水平有显著影响。这些结果表明,A.muciniphila可以保持BAT 产热活性,并提高BAT标记。此外,Amuc_GP01在HFD小鼠中表现更好,而Amuc_GP25在NCD小鼠中有显著改善

图 在HFD小鼠中,A.muciniphila维持 BAT 产热活性,并使BAT 标记基因上调表达

结论5:A.muciniphila缓解 HFD 小鼠的BAT炎症

实时PCR分析BAT代谢性炎症相关标记基因发现,在HFD小鼠中,填喂Amuc_GP01显著降低巨噬细胞炎症标记基因(Itgax和Emr1)、免疫细胞募集(Ccl2)和LPS结合蛋白(Lbp)的mRNA表达,而填喂Amuc_GP25只显著降低Emr1和Lbp的转录表达。此外,填喂Amuc_GP01显著降低NCD小鼠的Lbp mRNA表达。这些结果表明,填喂A.muciniphila可以改善BAT的炎症,并且在Amuc_GP01干预下有更好的调节。

图 A.muciniphila缓解 HFD 小鼠的BAT炎症

结论6:A. muciniphila改善HFD小鼠的内毒素血症并且扭转肠道屏障的损伤

填喂A. muciniphila 后HFD小鼠的LPS水平下降,但Amuc_GP25没有出现显著下降。PAS染色表明,HFD小鼠的结肠粘液细胞减少,但用A. muciniphila的两种基因型治疗后,在一定程度上恢复了。与PBS干预组相比,在经过治疗的HFD小鼠结肠中,紧密连接蛋白的表达更高,Amuc_GP01和Amuc_GP25发挥着类似的作用。这些结果表明,填喂A. muciniphila可以缓解HFD小鼠的内毒素血症和受损的肠道屏障,Amuc_GP01和Amuc_GP25都能够显著修复受损的肠道屏障,但只有Amuc_GP01能改善内毒素血症。

图 A.muciniphila改善HFD小鼠的内毒素血症并且扭转肠道屏障的损伤

结束语

填喂A. muciniphila 改善了HFD小鼠的糖耐量减低、高脂血症和肝脂肪变性,并且A. muciniphila II(Amuc_GP25)不如A. muciniphila I(Amuc_GP01)有效。这可能是因为Amuc_GP01干预通过修复肠道屏障和缓解内毒素血症,抑制HFD诱导的BAT变白和炎症,保持BAT去除过量的游离脂肪酸和葡萄糖的活性,从而改善葡萄糖和脂质代谢。

图左 A.muciniphila I可能的治疗途径;图右 A.muciniphila II可能的治疗途径

英文原文详见:

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